Oleg А. Chagin (olegchagin) wrote,
Oleg А. Chagin
olegchagin

Categories:

Структура амилоидной фибриллы

Группа немецких ученых опубликовала структуру амилоидной фибриллы, состоящей из β-амилоида — основного компонента амилоидных бляшек, ответственного за патогенез болезни Альцгеймера.

Структура фибриллы была получена при помощи криоэлектронной микроскопии и отличается от предыдущих подобных структур высоким разрешением. К примеру, пользуясь этими данными, исследователи смогли предсказать эффект нескольких фамильных мутаций, связанных с болезнью Альцгеймера. Статья опубликована в Science. http://science.sciencemag.org/content/early/2017/09/0..

Болезнь Альцгеймера — тяжелое нейродегенеративное заболевание, сопровождающееся нарушением когнитивных функций. Более 5% населения старше 60 лет в развитых странах страдает от него, а среди людей старше 90 лет доля больных достигает 25%. В мозге больных людей наблюдаются скопления, называемые амилоидными бляшками, которые и вызывают гибель нейронов. Эти бляшки состоят из амилоидных фибрилл, сформированных белком, который так и называется — β-амилоид.

Этот короткий белок состоит из примерно сорока (количество может варьировать) аминокислот и образуется в результате «нарезания» большого белка-предшественника. При высокой концентрации в растворе β-амилоид образует прочные структуры, которые складываются в стопки и формируют нити-протофиламенты. Последние «заплетаются» одна вокруг другой с образованием амилоидной фибриллы. Подобный процесс происходит в мозге во время развития болезни. Представление о том, как формируется фибрилла, и знание её структуры может дать много информации о патогенезе заболевания.

Ученым уже удавалось получать структуры амилоидных фибрилл, но в новой работе исследователям удалось разработать способ «выращивания» фибрилл очень хорошего качества. Благодаря этому авторы получили структуру с разрешением четыре ангстрема (0,4 нанометра), в которой можно «рассмотреть» взаимодействие всех аминокислот, слагающих фибриллу. Это позволило объяснить уже известные данные о мутантных формах β-амилоида, которые склонны образовывать фибриллы с большей или меньшей степенью.

К примеру, у крыс и мышей в природе не бывает болезни Альцгеймера, и это связано с последовательностью β-амилоида. Как показали авторы работы, в формировании амилоидных структур человеческим белком задействован солевой мостик между остатком глутамата в положении 11 и гистидина в положении 13. Однако у мышей гистидин в этом положении замещен на аргинин. По-видимому, это является одной из причин, почему мышиный белок амилоидных структур не формирует.

Авторы работы показали, пользуясь своей моделью, что амилоидные белки с известными «семейными» мутациями, которые были обнаружены в семьях с наследственными формами болезни Альцгеймера, должны очень хорошо формировать фибриллы. А β-амилоид с «исландской» мутацией, носителем которой является 1% населения Исландии, исходя из данных модели, формирует фибриллы плохо. Данные относительно всех этих мутаций были получены экспериментально при изучении поведения белков в растворе, но новая структура позволит предсказывать эффект мутаций, даже не прибегая к биохимическим экспериментам.

Детали архитектуры бета-амилоидной фибриллы

(A) Side view of the atomic model showing the staggered arrangement of the nonplanar subunits.

(B) Surface representation of a fragment of the atomic fibril model. Surface is colored according to hydrophobicity (Kyte-Doolittle scale) [gradient from brown (hydrophobic, 4.5) to white (neutral, 0.0)]. View of the “ridge” (C) and “groove” (D) fibril ends. Only the contact surfaces of the subunits with the respective capping monomer (i+3 in (C) and i-4 in (D), shown as ribbon) are colored [color coding according to layer number; see (A)]

Subscribe
Comments for this post were disabled by the author