Previous Entry Share Next Entry
Стресс, глюкокортикоиды и нейроны гиппокампа
olegchagin
Длительный физиологический стресс у приматов и грызунов вызывает патологические изменения в различных органах, в том числе и повреждение нейронов в гиппокампе. Кратковременный стресс, вызванный ограничением свободы у крыс, психологический стресс или введение кортикостерона вызывают атрофию нейронов гиппокампа в зоне СА3, которая получает сильные сигналы от системы мшистых волокон зубчатой извилины. Мшистые волокна также ответственны за повреждения зоны СА3, вызываемые каиновой кислотой и эпилептической активностью, что явно указывает на важность возбуждающих аминокислот.

Действительно, вызванная стрессом атрофия нейронов предотвращается блокаторами NMDA рецепторов и противоэпилептическим препаратом фенитоином. А повышенный уровень глюкокортикоидов во время гипоксического повреждения и воздействие каиновой кислотой на мозг усиливают вызываемый стрессом некроз, особенно в гиппокампе. Адреналэктомия уменьшает подобное повреждение и тормозит потерю нейронов с возрастом. Таким образом, повреждение вызывается стероидами надпочечников совместно с возбуждением нейронов. Было высказано предположение, что действие стероидов направлено на ограничение способности мозга поглощать питательные вещества, чтобы поддержать синтез АТФ в организме. Тем не менее, влияние многократно повторяющегося стресса на гиппокамп является обратимым, если стресс у крыс длится не более 3-х недель. Поэтому данное явление лучше называть "адаптивной пластичностью", так как другие области мозга, такие как миндалевидное тело, отвечают на повторный стресс усилением роста.

Концепция аллостатической нагрузки подразумевает, что в эффектах стероидов существует парадокс: в краткосрочной перспективе они осуществляют защиту, но в долгосрочной - могут нанести ущерб , если аллостатическая, то есть способствующая адаптации реакция оказалась неэффективной. Поэтому «хороший стресс» является эффективной стратегией аллостатического ответа, в то время как «плохой стресс» ("stressedout"), включает в себя постоянные или иным образом неэффективно работающие реакции адаптации.

Стрессовые события в начале жизни, такие как плохое обращение или игнорирование, могут иметь долговременное влияние на стрессовые реакции и вести к повышенным уровням аллостатической нагрузки на протяжении жизни. Гиперактивность системы стрессовых гормонов может быть связана с пренатальным стрессом или плохой материнской заботой, и такая гиперактивность способствует ускоренному старению тела и мозга.

Различия в стрессоустойчивости нейронов гиппокампа у самцов и самок.

За работу, которая привела к открытию глюкокортикоидов, выяснению их структуры и биологических эффектов, Hench, Kendall и Reichstein в 1950 году были награждены нобелевской премией по медицине. Ключевым событием, приведшим к открытию глюкокортикоидов и их противовоспалительных эффектов, было наблюдение частых случаев ремиссии ревматоидного артрита у женщин в период беременности. После того, как был обнаружен эндогенный фактор, вызывающий эту ремиссию - кортизол или гидрокортизон, исследования показали существенный подъем уровня глюкокортикоидов в плазме крови во время беременности. После некоторых размышлений адаптивное увеличение уровня глюкокортикоидов при беременности стало очевидным.

В норме во время беременности, колебания уровня гормонов вызывают множество физиологических изменений для поддержки здорового развития плода. Ряд таких изменений согласуются с известными эффектами повышения уровня глюкокортикоидов, включая изменения в иммунной системе, сердечнососудистой системе, водном балансе и энергетическом метаболизме. Однако, хронически высокие уровни глюкокортикоидов могут оказать существенное влияние на функционирование нервной системы как в позитивном, так и в негативном аспекте. Некоторые из этих эффектов обратимы в течение нескольких недель, но более длительное воздействие может привести к необратимым изменениям.

Эффекты, связанные с влиянием хронического стресса на организм, представляют значительный интерес, поскольку существует большой спектр расстройств, связанных со стрессом и хроническим повышенным уровнем глюкокортикоидов: от умеренных когнитивных нарушений в процессе старения и посттравматического стрессового расстройства до синдрома Кушинга и депрессии. Кроме того, стресс от жизненных событий и социально-экономического статуса или же долгосрочного клинического лечения при хронических воспалительных состояниях может иметь серьезные патологические последствия.

Одно из наиболее хорошо описанных патологических изменений в нервной системе - атрофия нейронов области СА3 гиппокампа самцов мышей и крыс. Гиппокамп принимает участие в контроле гипоталамо-гипофизарно-надпочечникового ответа на стресс и является важной мишенью для глюкокортикоидов в нервной системе. Нейроны гиппокампа важны для адаптивного поведения и для определенных видов памяти и обучения. Описаны структурные различия гиппокампа у самок и самцов. Самцы имеют большее число гранулярных нейронов в зубчатой извилине и больше синапсов мшистых волокон в хилусе, чем самки, в то время как у самок больше синапсов мшистых волокон в зоне CA3 (в структуре зубчатой извилины выделяют три слоя: полиморфный хилус, гранулярный слой и молекулярный слой, который непрерывно переходит в молекулярный слой гиппокампа).

Функциональные различия между самцами и самками включают различия в долговременной потенциации и результативности в заданиях, связанных с работой гиппокампа. Однако, на данный момент физиологические и молекулярные основы этих различий изучены недостаточно хорошо.

Несмотря на это, хроническое повышение уровня глюкокортикоидов во время беременности подняло вопрос о том, наблюдаются ли у самок и самцов различные ответы нейронов на хронически повышенный уровень кортикостерона. Сравнение нейрональной морфологии, набора рецепторов и уровней синаптических белков у самцов и самок грызунов, подвергшихся хроническому воздействию повышенного уровня кортикостерона, показало, что самки более устойчивы к эффектам хронически повышенных уровней глюкокортикоидов. Способность противоэпилептическго препарата фенитоина блокировать хронические эффекты глюкокортикоидов на нейроны гиппокампа у самцов, а также некоторые другие наблюдения, указывают на вовлечение в действие глюкокортикоидов рецепторов возбуждающих аминокислот. Анализ изотипов глутаматных рецепторов, экспрессирующихся у самцов и самок мышей в ответ на нормальные и хронически повышенные уровни глюкокортикоидов показал существенный гендер-зависимый сдвиг в экспрессии рецепторов глутамата.

Самки показали относительно повышенную экспрессию изотипов рецепторов NR2A и GluR2 по сравнению с самцами. Более того, NMDA рецепторы с субъединицей NR2A требуют более высокие уровни глутамата для активации и показывают повышенную чувствительность к ингибированию ионами цинка и глицином. Аналогично, AMPA рецепторы, содержащие субъединицу GluR2, оказались фактически непроницаемы для ионов кальция. Такие изменения могут снижать вероятность эксайтотоксического повреждения, которое, как кажется, связано с хронически повышенными уровнями глюкокортикоидов.

Понимание молекулярных основ повреждения нейронов хроническим стрессом может помочь в разработке терапевтических стратегий для уменьшения этого повреждения. Кроме того, определение гендер-зависимых различий в ответе на стрессовые факторы окружающей среды может получить применение в клинике.

Источник:
Scott T. Brady et. al. "Basic Neurochemistry (Eighth Edition)
Principles of Molecular, Cellular, and Medical Neurobiology" 2012

?

Log in

No account? Create an account